FARMACOLOGIA DO SONO I

Dalva Poyares (médica da UNIFESP), Walter André dos Santos, Luciana Palombini

         Este capítulo tem por objetivo oferecer ao leitor uma visão geral das interações entre as diversas substâncias químicas envolvidas de algum modo no sono e na vigília, mas também de introduzir as classes de medicamentos mais comumente utilizados no tratamento dos distúrbios do sono e seus efeitos. Na segunda parte desse capítulo, alguma atenção também é dada à questão das interações medicamentosas e efeitos colaterais de tais medicamentos.

Conceitos gerais

        As drogas psicoativas podem influenciar os estados de sono e vigília. Muitas delas têm sido usadas em estudos em animais e seres humanos com o objetivo de entender melhor os mecanismos do sono e da vigília. O melhor conhecimento desses mecanismos é necessário a fim de se obter progressos no tratamento dos distúrbios do sono. Psicofármacos são, portanto, drogas que atuam no SNC (sistema nervoso central) e são usadas terapeuticamente para modular as ações dos neurotransmissores e de alguns peponídeos. Uma complexa combinação de efeitos (desejados e não desejados, ou colaterais) pode decorrer da ingestão de uma determinada droga. Isto ocorre porque os sistemas de neurotransmissão não são independentes entre si, eles podem influenciar uns aos outros através de conexões interneuronais. Eventuais ações periféricas de neurotransmissores ou de determinados medicamentos não serão detalhadamente descritas nesse capítulo.

        Os receptores de membrana dos neurônios são glicoproteínas que contém sítios específicos de reconhecimento e ligação para diferentes neurotransmissores. Esses receptores são geralmente caracterizados por sua afinidade na ligação com diferentes agonistas e antagonistas ou por seus efeitos eletrofisiológicos ou bioquímicos decorrentes da ativação de seus neurônios alvos [Hardman & Limbird, 1996]. Abordagens experimentais em farmacologia acessam os efeitos da ligação de determinadas drogas ou da produção do segundo mensageiro para um determinado grupo de células. Os auto-receptores regulam a liberação e "turnover" dos neurotransmissores. Os receptores podem sofrer alteração na sua regulação ("up" ou "down") de acordo com a presença ou ausência do seu ligante específico, que no caso pode se tratar de um medicamento.

         Os neurotransmissores são substâncias químicas liberadas pelos terminais pré-sinápticos que transmitem informações de um neurônio a outro alterando a atividade da célula pós-sináptica. Esse processo é chamado neurotransmissão e pode envolver sistemas excitatórios e inibitórios, um exemplo clássico é o GABA (ácido gama amino-butírico) e o glutamato. O primeiro é inibitório e participa nos mecanismos de ação da maioria dos depressores do SNC. Já os neuromoduladores podem influenciar a atividade neuronal diferentemente dos neurotransmissores. E, por fim, os neuromediadores que podem participar na produção da resposta pós-sináptica a um determinado transmissor como o AMPc, GMPc e o inositol fosfato, usualmente chamados de segundo mensageiros. Um terceiro mecanismo proposto é aquele que envolve o C-Fos. C-Fos é um gene imediato no núcleo da célula.

Principais neurotransmissores e substâncias envolvidas nos mecanismos do sono e da vigília.

Vigília

        A vigília é mantida através da ativação tônica de neurônios da formação reticular no tronco cerebral com projeções para o tálamo, hipotálamo, prosencéfalo basal (PB) e córtex cerebral [Jones & Yang, 1985; Jones, 2000; Berrodge & Foote, 1996; Dahlstrom & Fuxe, 1964]. Interessantemente, observa-se uma sobreposição entre os centros envolvidos no ciclo sono/vigília e aqueles envolvidos na regulação autonômica [Jones, 2000].

         Os principais sistemas de neurotransmissão envolvidos na vigília são: dopaminérgico, noradrenérgico, histaminérgico, colinérgico e glutamatérgico (Tabela 1).

Tabela 1: Principais substâncias possivelmente envolvidas no alerta

Neurotransmissores e principais receptores	Aminoácidos	Outros
Dopamina: D1 - D2 (?)	Glutamato	Substância P
Noradrenalina: alfa e beta	Aspartato	Peptídeo vasointestinal
Acetilcolina: M2, não M1 (?)		Neurotensina
Histamina: H1

Dopamina

        Neurônios ricos em dopamina são encontrados na substância negra, área ventro-tegmental e córtex frontal, vias dopaminérgicas no cérebro têm sido descritas na literatura. Por participar da promoção da vigília, a DA está intimamente relacionada ao efeito farmacológico dos principais estimulantes. (ver adiante em estimulantes). Os principais subtipos de receptores dopaminérgicos são: D1, principalmente excitatório, e D2 principalmente inibitório. Entretanto, pelo menos três outros subtipos já foram identificados. D1 está relacionado a aumento de vigília e redução de sono REM, enquanto que os efeitos atribuídos à estimulação de D2 são menos claros. Por exemplo, a apomorfina, um agonista DA, é capaz de promover vigília, dose dependente [Warnbebe, 1986; Wauquier, 1983]. Já o pimozida, antagonista DA, induz sedação [Nicholson & Pacoe, 1990]. Também foi demonstrado que a privação do sono REM é capaz de induzir supersensibilidade ("upregulation") dopaminérgica [Tufik et al, 1978]. Um possível papel da DA no sono REM também deve ser considerado.

Noradrenalina

        Noradrenalina (NA) também está relacionada a promoção do estado de vigília. Neurônios ricos em NA estão localizados principalmente no Locus Coeruleus e no núcleo tegmental lateral. O principal mecanismo básico através do qual a NA promove vigília é através da inibição dos neurônios ativos no sono e excitação de neurônios ativos na vigília [Aston-Jones & Bloom, 1981; Berridge & Foote, 1996; Dahlsrom & Fuxe, 1964; Jones, 2000] . Portanto, os neurônios NA são mais ativos durante a vigília e diminuem sua atividade durante o NREM e estão praticamente silentes durante o sono REM. Três principais subtipos de receptores NA podem ser encontrados: alfa-1, alfa-2 e beta. Da interação entre os receptores alfa e beta decorrem os efeitos de manutenção do ciclo vigília/sono. Por exemplo, a fenoxibenzamina, um antagonista alfa-1, aumenta vigília e diminui o sono REM. Já o agonista alfa-2, a clonidina, pode produzir sonolência, entretanto, os efeitos da clonidina podem variar de acordo com a região do SNC onde a droga foi injetada, desde sonolência até redução de sono. Um beta-bloqueador pode aumentar vigília e diminuir sono REM podendo também levar a insônia e pesadelos, como será mencionado na segunda parte desse capítulo. Por fim, o antagonista alfa-2, a yoimbina, é capaz de diminuir o sono[Ramesh & Kumar, 1998].

         A ação decorrente da ligação a esses receptores, especialmente alfa-1 é portanto complexa, desse modo, estes efeitos citados acima, de maneira isolada, são apenas para fins didáticos.

Histamina

        O conhecimento do envolvimento da histamina na vigília é um pouco mais recente. Neurônios histaminérgicos estão predominantemente localizados no hipotálamo caudal e vias ascendentes do hipotálamo posterior [Monnier et al, 1970]. Já os neurônios localizados na área pré-óptica ventrolateral e hipotálamo anterior, podem inibir as vias histaminérgicas levando a geração do sono NREM. A histamina tem efeitos claros durante a vigília, entretanto seus efeitos no sono são limitados.

Acetilcolina

        Os neurônios colinérgicos estão predominantemente localizados na formação reticular e prosencéfalo basal. A acetilcolina (AC) também pode ser liberada do córtex cerebral e hipocampo quando ativados, principalmente na vigília e no sono REM. Os receptores colinérgicos muscarínicos M2 parecem ser os mais envolvidos na regulação do sono e da vigília [Jouvet, 1972; Jones, 2000]. Entretanto, a estimulação dos receptores colinérgicos nicotínicos induzidos pelo tabaco, por exemplo, pode levar ao prolongamento da latência para o sono. Adicionalmente, a suspensão do estimulo nicotínico pode levar a fragmentação do sono.

         A redução da atividade colinérgica cortical ou a administração do antagonista colinérgico são capazes de sincronizar o eletroencefalograma (EEG), alteração notada relacionada a transição para o sono NREM. Os neurônios colinérgicos no PB podem interagir com neurônios GABAérgicos na regulação da vigília/sono [Berridge & Foote, 1996].

Aminoácidos excitatórios

         Evidências também sugerem que alguns aminoácidos excitatórios estão envolvidos na geração da vigília, entre eles o glutamato (neurônios da formação reticular ascendente) e aspartato. Por fim, algumas substâncias encontradas no sistema nervoso também podem promover a vigília, como a substância P, o peptídeo vasointestinal e a neurotensina, que até aumenta freqüências muito rápidas no eletroencefalograma como a gama. O peptídeo vasointestinal também parece estar envolvido nos mecanismos do sono REM [Kruisbrink et al., 1987]. O papel dessas substâncias na promoção da vigília ainda não é muito claro. Desse modo, como resumido na tabela 1, estes são os neurotransmissores que participam ativamente dos mecanismos geradores da vigília em determinadas regiões do cérebro.

         Foram brevemente citados alguns dos mecanismos envolvidos na promoção e manutenção do estado de vigília, entretanto, os mecanismos envolvidos nos despertares e despertares breves durante o sono são mais específicos, envolvem diversos outros fatores e portanto não fazem parte do objetivo desse capítulo.

Sono NREM

        As áreas anatômicas mais envolvidas na geração do sono NREM são: tronco cerebral caudal, hipotálamo anterior, área pré-optica e PB [Jones, 2000]. Os mecanismos de geração de sono e regulação de temperatura são relacionados anatomicamente e quimicamente no hipotálamo anterior, área pré-óptica [McGinty, 1990]. A tabela 2 resume os principais sistemas de envolvidos no sono NREM.

Tabela 2 - Principais sistemas possivelmente envolvidos no sono NREM

Neurotransmissores	Fatores circulantes	Substâncias promotoras do sono
GABA	Peptídeo indutor do sono delta	Muramil peptídeos
Adenosina		Interleucinas
Serotonina		Argina vasocitocina Prostaglandinas Uridina Substância promotora do sono B Melatonina

O GABA e os receptores GABA-a

        O ácido gama amino-butírico (GABA) foi descoberto em 1950 e representa o mais importante sistema inibitório de neurotransmissão no SNC. O GABA e seus receptores não estão somente envolvidos em inúmeros outros processos, mas também na geração do sono NREM e no mecanismo de ação dos hipnóticos. Desse modo um pouco mais de detalhes será dispensado neste capítulo a esse sistema de neurotransmissão.

         O principal agonista destes receptores que recebe o seu nome e, portanto, o GABA que media a maior parte dos processos inibitórios no SNC. Existem três tipos de receptores GABA até então descritos: GABA a, b, c. O GABA-a está envolvido nas ações dos benzodiazepínicos (BZDs) [Mendelson & Canin, 1983] e barbitúricos. Entretanto, questões permanecem a respeito do papel dos receptores periféricos BZDs, a respeito dos possíveis efeitos periféricos dos BZDs, mencionados adiante na seção de BZDs. A maioria dos neurônios no SNC está sob influência do GABA e pode apresentar sítios de ligação GABAérgicos [para revisão, Kales, 1995].

         Em 1975 houve a primeira descrição relacionando o mecanismo de ação dos BZDs ao GABA [Costa et al, 1975]. Dois anos mais tarde foram identificados os sítios de ligação dos BZDs no cérebro de mamíferos. Nesta época, uma correlação forte entre distribuição regional de GABA e receptores BZDs foi demonstrada [Placheta & Karobath, 1979]. Esse receptor foi também chamado de GABA-a BZD. Desse modo, estudaremos melhor as ações relacionadas ao receptor GABA-a, uma vez que está envolvido nas ações dos principais sedativo-hipnóticos. Esse é um receptor iônico. A distribuição espacial de suas sub-unidades constitui o canal de Cloro. Canais de cálcio e potássio também são encontrados neste receptor. O efeito inibitório pode ocorrer pré ou pós-sinapticamente. O receptor GABA-a tem estrutura pentamérica que inclui 5 sub-unidades, melhor descritas são as alfa, beta, gama. Entretanto estão atualmente identificadas pelo menos 6 sub-unidades alfa, 3-beta, 3-gama, entre outras, cujas combinações podem constituir potencialmente milhares de diferentes sub-tipos de receptores GABA-a. A sub-unidade alfa determina a ligação do BZD. Alfa-1 tem distribuição difusa no cérebro; alfa-6 é somente encontrado no cerebelo (provavelmente mais envolvido em coordenação); alfa-2 e alfa-4 no hipocampo (provavelmente mais envolvidos nos processos de memória); e alfa-5 é freqüentemente visto no córtex e hipocampo e ausente no resto das áreas cerebrais. Este último deve ter papel em epilepsia e algumas outras desordens neurológicas. Alfa-4 e 6 não ligam BZDs.

         Os principais ligantes dos receptores GABA-a BZD são: GABA, BZDs, barbituratos, corticosteróides, e picrotoxina [Hardman & Limbird, 1996]. A tabela 3 mostra os principais agonistas e antagonistas do receptor GABA-a BZD.

Tabela 3: Principais ligantes dos receptores GABA-a BZD

Agonistas	GABA, BZDs (total ou parcial), barbitúricos
Agonistas inversos	Betacarbolinas
Antagonistas	Flumazenil

        Algumas características gerais dos receptores GABA-a são as seguintes:

1) dois subtipos de receptores GABA-a BZD estão claramente envolvidos nas ações dos BZDs, BZD1 ou ômega-1 e BZD2 ou ômega-2;
2) os agonistas aumentam a condutância do cloro;
3) a ligação do BZD aumenta a freqüência de abertura dos canais de cloro e potencializa o GABA;
4) diferentemente dos BZDs, os barbitúricos podem ativar diretamente os canais de Cloro e
5) barbitúricos e GABA aumentam a afinidade dos BZDs e vice-versa sugerindo interação alostérica entre eles.

Serotonina

        A serotonina (5-HT) também tem sido motivo de muitos estudos e seu papel no sono NREM ainda não está claro o suficiente [Imeri et al., 2000]. Um exemplo mais conhecido é o de que o L-triptófano, um precursor da 5-HT, aumenta sono NREM e reduz a latência para o sono [Hartmann, 1977]. Os receptores 5-HT são principalmente os tipos 1, 2 e 3. Vários subtipos estão também descritos. Como a 5-HT participa da geração do sono NREM, era de se esperar que seu antagonista o PCPA, produza insônia, ainda que temporária. Uma concepção moderna assume que a 5-HT liberada como neurotransmissor durante a vigília pode atuar como neuro-hormônio e induzir síntese ou liberação de fatores hipnogênicos, exercendo um papel em ambos, sono NREM e sono REM [Jouvet et al., 1986; Inoue, 1986].

Adenosina

        Muita atenção tem sido dada a Adenosina (AD), que é formada por uma base purina e ribose. A AD tem propriedades sedativas e hipnóticas, e pode também, ter um efeito inibitório na liberação de outros neurotransmissores como um neuromodulador. Um dado muito interessante é que o acúmulo de AD no PB está relacionado ao início de sono após vigília prolongada [Basher et al, 1999]. A principal hipótese é que durante o sono ocorre a refosforilação da AD que restauraria o nível dos componentes "energéticos" no cérebro. A AD pode portanto, ser a responsável pela demanda de sono após uma vigília prolongada. A AD também inibe os neurônios colinérgicos no PB que promovem o despertar cortical. Os receptores tipo A1 estão difusamente distribuídos no cérebro e sua estimulação diminui a adenilato ciclase, já os A2 aumentam a adenilato ciclase [Porkka-Heiskanen, 1999]. O principal antagonista é a cafeína que aumenta, alerta e diminui o sono, principalmente NREM reduzindo a latência para o REM.

Fatores circulantes

         Como resultado de mais estudos experimentais, notou-se que alguns Fatores Circulantes também participam da gênese do sono. Esses fatores indutores do sono, as "hipnotoxinas" se acumulam durante a vigília, promovendo desse modo o sono, em animais experimentais [Inoue, 1986; Jouvet et al., 1986; Legendre & Pieron, 1910]. A substância indutora do sono delta (SISD) aumenta o tempo total de sono (TST) em seres humanos. A SISD aumenta a temperatura corporal, diminui a pressão arterial, e diminui a atividade locomotora em animais. Ela pode diminuir a capacidade de induzir propensão ao sono (início de sono) de acordo com o horário circadiano, sugerindo que a iniciação do sono influencia os níveis de SISD. Evidências apontam para o fato de que SISD pode ser útil para o tratamento da insônia.

        Outras substâncias promotoras de sono são a Uridina e a substância promotora do sono B (SPS-B). A SPS-B tem efeito sedativo. Já a infusão noturna em camundongos de uridina aumenta a ocorrência de sono NREM e sono REM [Nagasaki et al., 1980] Interessantemente, a infusão diurna de uridina não é capaz de afetar os padrões de sono, porém diminui a atividade locomotora.

         Os peptídeos Muramil (MPs) são componentes das paredes das células de determinadas bactérias. Eles são pirogênicos e têm efeito imuno-estimulante, além de induzirem o sono e aumentarem a imuno-reatividade, sugerindo que eles tenham uma provável função recuperativa. O Fator S que é obtido do líquido cefalorraquidiano (LCR) em animais privados de sono é identificado como um tetrapeptídeo muramil e possui efeito promotor do sono.

         Do mesmo modo, a Interleucina 1 que está envolvida em processos de defesa do hospedeiro e também tem atividade pirogênica, aumenta sono. Esse aumento do sono é dose-dependente e não está relacionado ao aumento da temperatura corporal.

        Em resumo, existem varias evidências sugerindo uma interação forte entre o sistema imunológico e o controle do sono [Krueger et al., 1987; Lin et al, 1999]:

1) várias substâncias têm função em comum entre o sistema imune e o SNC, influenciando ambos, o sono e o sistema imunológico;
2) em cães narcolépticos, o gene recentemente isolado é análogo ao gene da imunoglobulina no homem;
3) privação de sono reduz atividade das células "natural killer" em controles normais.

         Por fim, citaremos a Arginina vasotocina (AVT) e as Prostaglandinas (PGs). A AVT inibe a liberação de gonadotrofina, e possivelmente aumenta sono NREM [Pavel et al, 1977]. Com relação as PGs, dois tipos diferentes, a PGD2 e PGE2 interagem reciprocamente para influenciar o sono. A primeira aumenta o TTS e a segunda diminui. O diclofenaco de sódio que inibe PG e inibe sono, sendo consistente com o conceito de que PGD2 pode estar envolvida na indução fisiológica do sono [Sri Kantha et al, 1994]. Interessantemente, esta mesma substância também é capaz de reverter o aumento de temperatura em ratos, ocasionado pela privação de sono REM [Seabra & Tufik, 1993].

         A melatonina tem sido foco de muitos debates e sua exploração na prática clínica tem ocorrido nos últimos anos, entretanto, regras para seu uso terapêutico ainda são assunto de muitos estudos. A melatonina é o principal hormônio da glândula pineal dos mamíferos. Sua síntese e liberação ocorrem no período de escuro. O pico da melatonina segue um padrão circadiano ocorrendo antes dos períodos de maior propensão ao sono. Também é conhecido o fato de que essa substância pode estar alterada nos distúrbio sazonais do humor, depressão maior e distúrbio pré-menstrual. A melatonina é capaz de promover o sono.

Sono REM

        O sono REM parece ser muito importante para o metabolismo cerebral [Benington & Heller, 1995], uma vez que durante este estágio do sono o cérebro aumenta sua "atividade" independentemente dos estímulos externos e também não manifesta resposta motora a ativação do SNC.

         A ponte e o mesencéfalo basal são as regiões mais envolvidas na geração do sono REM [Jouvet, 1986]. Na ponte estão localizadas as células colinérgicas, no grupo de células do tegmento dorso lateral e núcleo pedúnculo pontino, que são mais ativas antes e durante o sono REM. Neurônios NA e 5-HT localizados no Locus Coeruleus e na rafe dorsal podem inibir os neurônios colinérgicos [Jones, 1991]. Desse modo, estão praticamente inativos durante o sono REM, caracterizando seu papel facilitador desse estado do sono. A interação entre a Ach, NA e 5-HT é muito importante na geração e manutenção do sono REM [Sakai, 1990; Sakai & Koyama, 1996; Shiromani et al, 1987; Siegel, 2000]. Além disso, é possível também, que muitas dessas células geradoras do sono REM utilizem aminoácidos como neurotransmissores tais como a glicina, GABA e até mesmo alguns peptídeos [Siegel, 2000] . Um resumo dos principais químicos envolvidos nos mecanismos do sono REM pode ser visto na Tabela 4.

Tabela 4: Principais substâncias envolvidas na gênese do sono REM

Neurotransmissores/Ação	Aminoácidos	Neuropeptídeos
Acetilcolina/promotor	Glicina	Hipocretina/orexina
Noradrenalina/Facilitador	GABA
Seroronina/ Facilitador
Dopamina/?

         Os agonistas colinérgicos e antagonistas aminérgicos são capazes de aumentar o sono REM. De maneira inversa, agentes anticolinérgicos podem reduzir ou bloquear o sono REM. Um dos experimentos clássicos diz respeito à injeção de carbacol (agonista colinérgico) na ponte e PB, regiões anatômicas reconhecidamente envolvidas no sono REM, obtendo como resultado a indução do sono REM. Já a pilocarpina, outro agonista colinérgico, pode também facilitar o sono REM. Interessantemente, essa parece ser uma resposta dose dependente, na medida em que injeção dessas mesmas substâncias nesses mesmos sítios, podem também induzir estado de vigília. Além disso, o estado prévio a injeção também parece importar, isto é, o agonista colinérgico quando injetado durante o sono reduz latência para o REM [para revisão ver referência Kales, 1995]. Como mencionado anteriormente na seção sobre vigília, não somente os receptores M2, mas também os M3 e outros "não-M1" podem estar envolvidos nesses mecanismos. Desse modo, os neurônios colinérgicos localizados nas áreas acima citadas, são importantes na indução do sono REM. Na narcolepsia-cataplexia, um distúrbio caracterizado principalmente por inícios súbitos de sono REM ou de seus componentes, alteração no sistema colinérgico constituída por aumento da densidade de receptores muscarínicos já foi relatada. [Nishino, 1994].

         Em resumo, é importante lembrar que não é somente o estímulo colinérgico o único responsável pelo desencadeamento e manutenção do sono REM. A Noradrenalina, cujos neurônios estão contidos principalmente no LC, e possivelmente também a serotonina têm um papel permissivo na indução do sono REM, uma vez que durante a transição NREM-REM estes neurônios estão silentes. A injeção de GABA no locus coeruleus (LC) pode induzir sono REM. Desse modo, drogas que diminuem a NA, são capazes de provocar aumento do sono REM e, inversamente, drogas que aumentam a NA, reduzem o sono REM. Evidências em animais apontam para o fato de que a NA pode hiperpolarizar diretamente células colinérgicas na ponte, o que é consistente com o conceito da interação recíproca entre o LC e os neurônios colinérgicos pontinos. Em cães narcolépticos, as drogas que alteram o sistema adrenérgico, são as mais potentes em inibir cataplexia, a manifestação de perda de tônus muscular súbita, um componente tônico do sono REM.

         A reserpina causa depleção de NA, DA e 5-HT por inibir a "reentrada" desses neurotransmissores nas vesículas das quais eles são liberados, aumentando a quantidade de sono REM e reduzindo a latência de aparecimento do mesmo [Stern & Morgane, 1973; Brooks & Gershon, 1977]. Como já mencionado anteriormente na seção sobre vigília, os subtipos de receptores NA mais encontrados são: o alfa-1, cuja ativação leva a aumento da vigília e redução do sono REM e NREM.; o alfa-2, cujo agonista reduz pouco o sono REM e o antagonista diminui REM em ratos, supostamente por aumentar a liberação de NA. Já o papel dos receptores beta são menos claros, uma vez que os beta-bloqueadores (propranolol) tem efeitos inconsistentes ou nenhum no sono REM [Kryeger & Dement, 2000].

         Do mesmo modo que para o sistema colinérgico, também já se encontraram alterações do sistema noradrenérgico (NA) em cães narcolépticos [Aldrich et al, 1993; Kish et al, 1992]. Essas alterações são caracterizadas por aumento do "turnover" de NA, bem como por aumento na densidade de receptores alfa-2.

         Os efeitos da 5-HT no sono REM são ainda pouco claros, entretanto, os neurônios serotoninérgicos estão silentes durante o sono REM [McGinty et al, 1976]. Apesar de zimelidina, um inibidor da recaptação da 5-HT , diminuir o sono REM, esse mesmo efeito não foi encontrado em outros inibidores da recaptação da 5-HT, como é o caso de alguns dos novos antidepressivos.

         Entretanto, o sono REM é um estado complexo que apresenta diferentes eventos fásicos e tônicos, por exemplo, a AC pode estar envolvida na dessincronização do EEG bem como na geração das ondas ponto-geniculo-occipital, que por sua vez podem ser inibidas pela 5-HT. A injeção de glutamato na ponte pode ocasionar atonia muscular do sono REM [Siegel, 2000] Adicionalmente, o óxido nítrico na ponte também pode aumentar sono REM. Isso mostra que um complexo sistema de modulação, excitação e inibição que envolve inúmeras substâncias químicas no cérebro e provavelmente medula espinhal é responsável pelo aparecimento e manutenção do sono REM e de seus componentes tônicos e fásicos. A ingestão de determinadas drogas que alterem de alguma maneira esse complexo sistema podem portanto apresentar algum efeito na manifestação do sono REM durante o sono, como no caso da maioria dos antidepressivos, benzodiazepínicos, propranolol e muitos outros fármacos mencionados adiante neste capítulo.

         Com relação aos neuropeptídeos, é provável que a arginina vasotocina seja capaz de bloquear o sono REM e aumentar o NREM, já o peptídeo vasointestinal e a somatostatina aumentam REM em animais. Dados ainda são limitados para se chegar à conclusão de algum papel definido desses peptídeos no sono REM.

         Por fim, citaremos a hipocretina/orexina cujas importantes ações no sono foram mais recentemente descobertas. Hipocretina/orexina são neuropeptídeos hipotalâmicos. Eles podem ser encontrados no hipotálamo lateral e dorsal e apresentam projeções difusas no cérebro. Estes neuropeptídeos foram previamente conhecidos por apresentarem um papel importante no comportamento alimentar, provavelmente por constituir um mecanismo de defesa contra depleção de energia. Entretanto, evidências adicionais sugerem que eles podem ter outras funções envolvendo o sistema neuro-endócrino, temperatura corporal e ciclo vigília/sono. Recentemente tem sido demonstrado que a transmissão anormal da hipocretina está associada a Narcolepsia. Mutação no gene receptor 2 da hipocretina (orexina) causa Narcolepsia [Chemelli et al, 1999; Lin et al, 1999]. Além do mais, existem evidências da presença de uma via do hipotálamo lateral ao Locus Coeruleus através da qual a hipocretina poderia influenciar a atividade da NA. O modafinil, um estimulante utilizado no tratamento da Narcolepsia, ativa neurônios contendo orexina (ver seção sobre estimulantes). Conjuntamente essas evidências mostram que o papel da hipocretina/orexina no sono é inquestionável.

Psicofármacos e sono
Sedativos e hipnóticos

BZDs e outros sedativo-hipnóticos

        BZDs podem apresentar efeitos sedativos, hipnóticos, amnésicos, anticonvulsivantes e miorelaxante. Esses efeitos ocorrem em maior ou menor grau dependendo do tipo de composto BZD ou devido a diferenças em afinidade e ligação aos diferentes receptores GABA-a BZD (referidos anteriormente no item sobre GABA). Provavelmente por serem sedativos e em maior ou menor grau ansiolíticos, os BZDs que não eram primariamente classificados como hipnóticos foram apontados como os medicamentos mais consumidos para promover o sono em pesquisa no estado de São Paulo [Poyares & Tufik, 1996]. Desse modo, a tabela 5 incluirá também BZDs que não são primariamente hipnóticos. A Tabela 5 mostra a meia vida de eliminação de alguns BZDs e outros hipnóticos.

Tabela 5: Principais BZDs e não BZDs e meia vida de eliminação em horas.

BZDs	½ vida aproximada (h)	outros	½ vida aproximada (h)
Midazolam*	1.9	zolpidem	1.5
Triazolam *#	2.9	zolpiclone	5.3
Temazepam#	11	zaleplom	0.9
Oxazepam	8
Quazepam#	39
Flurazepam	74
Diazepam	43
Lorazepam*	14
Alprazolam*	12
Clonazepam	2.3

* podem apresentar mais sintomas na retirada
# não disponíveis no Brasil até o momento
OBS: A ½ vida de eliminação não está necessariamente associada a duração do efeito farmacológico do composto!

        O primeiro BZD sintetizado foi o clordiazepóxido, seguido pelo diazepam, poucos anos após, mas também pelo oxazepam e nitrazepam. Nos anos 70 apareceram o flurazepam e flunitrazepam. Os anos 80 foram marcados pela síntese dos compostos de meia-vida curta, entre eles o triazolam. O temazepam foi também comercializado neste mesmo período em outros países. Durante os anos 90 outros compostos também chamados "não-BZDs" foram sintetizados, como as ciclopirrolonas (zopiclone e suriclone), imidazopiridines (zolpidem e alpidem), zaleplom e os imidazo-benzodiazepínicos. Alguns exemplos de diferentes tipos e meias-vidas dos BZDs podem ser encontrados na tabela 5. Dentre os vários tipos de receptores GABA-a, o BZD1 ou ômega-1 parece estar mais relacionado ao efeito hipnótico. As características de afinidade para o receptor BZD desses novos compostos em relação aos BZDs são mostrados na Tabela 6.

Tabela 6: Afinidade e seletividade dos hipnóticos ao receptor GABAa-BZD

	BZD zolpidem zaleplom zopiclone
BZD afinidade para o receptor	+	+	+	+
BZD1 ou ômega-1 seletividade	-	+	+	-

Mecanismo de ação

         A ligação dos BZDs aos receptores GABA-a BZD aumenta o transporte do cloro nos neurônios devido ao aumento da taxa de abertura dos canais de cloro resultando na hiperpolarização e aumento geral da transmissão GABA-érgica. Entretanto, o quanto o efeito hipnótico é conseqüência do aumento da condutância do cloro não é muito claro . Existem evidências de que o efeito hipnótico dos BZDs permanece mesmo na presença de bloqueio do ionóforo clorídrico [Mendelson et al, 1993]. Estudos adicionais apontam para a relevância de um mecanismo cálcio-dependente para o efeito hipnótico [Mendelson, 1994]. Zolpidem e zaleplom são mais seletivos na ligação ao receptor BZD1 ou ômega-1 que parece estar mais correlacionado ao efeito hipnótico. Zolpidem e Zaleplom sendo drogas hipnóticas que alteram menos a estrutura do sono, são bem toleradas e estão muito pouco associadas à ocorrência de tolerância e dependência ao uso prolongado, tem sido as drogas de preferência no tratamento da insônia em muitos países, mais dados são encontrados com o zolpidem pois tem estado no mercado há mais tempo [Dooley & Plosker, 2000; Mitler, 2000]. Uma das diferenças básicas entre esses dois fármacos é principalmente a meia vida de eliminação, ultracurta para o zaleplom e curta para o zolpidem, como se observa na tabela 5. Ambos reduzem a latência para o início do sono e o zolpidem pode causar aumento adicional do TTS, induzindo a consolidação do sono. Ambos não apresentam efeitos residuais durante o dia.

Efeitos dos BZDs na estrutura do sono

       BZDs são conhecidos por alterar a estrutura do sono [Borbély et al, 1985, Gaillard & Blois, 1988; Gaillard & Blois 1989; Poyares, 1998], seus efeitos no sono são principalmente os seguintes:

a) sedativo-hipnóticos são redução da latência para o sono; aumento do TTS e redução dos despertares durante o sono;
b) na estrutura do sono são aumento de estágio 2 do sono NREM, redução do sono de ondas lentas (SOL), aumento da latência para o sono REM, redução da densidade de movimentos oculares rápidos no sono REM e pouca ou nenhuma alteração na percentagem de sono REM.

         Além disso, os BZDs também alteram o EEG durante o sono, através da redução da atividade de delta, aumento de freqüências rápidas, acima de 12 Hz e aumento da atividade de sigma ou fusos BZDs (Tabela 7)

Tabela 7. BZDs , efeitos na arquitetura do sono e no EEG

Efeitos na arquitetura do sono	Efeitos no EEG durante o sono
Latência do sono	delta power (atividade de delta)
TTS	Freqüências rápidas no EEG, acima de 12 Hz.
Tempo acordado após início do sono	sigma power ("fusos" BZD)
Latência para o REM
Estágio 2 do sono NREM
Sono de ondas lentas (SOL)
Pode não alterar a percentagem total de sono REM
Densidade de REM

        O Zolpidem e Zopiclone podem aumentar o SOL sem entretanto alterar o sono REM ou estágio 2 do sono NREM. O Flumazenil, antagonista BZD, pode não antagonizar todos os efeitos acima listados o que pode sugerir que alguns desses efeitos sejam indiretos [Gaillard & Blois, 1989].

Problemas associados com uso crônico de BZDs

        Dependência a uma determinada substância é caracterizada por um padrão de consumo inadequado que pode levar a prejuízos e desconforto por um período de tempo de um ano [American Psychiatry Association, 1994]. A primeira descrição de reação à retirada de um BZD foi em 1961, mas a associação entre uso prolongado e dependência e mais recente, em 1991 [Murphy & Tyrer, 1991]. É sabido que os BZDs diferem em sua capacidade de induzir dependência, consequentemente maior ou menor abstinência. Isto pode ocorrer por dois mecanismos principais: o primeiro, por liberação alterada ou metabolismo alterado do ligante endógeno do receptor BZD; e/ou o segundo, mudança na afinidade ou densidade desses receptores. Existem também evidências adicionais de que o glutamato possa exercer algum papel no mecanismo de tolerância bem como na síndrome de abstinência.

         O uso prolongado de BZDs está também associado à produção de tolerância, que é caracterizada pelo aumento gradual da dose ingerida para a obtenção do mesmo efeito farmacológico. Ela pode também estar relacionada a "down regulation" dos receptores BZDs e pode não ocorrer para todos os efeitos dos BZDs. Por exemplo, é possível observar-se a manutenção do efeito ansiolítico de determinados BZDs com uma dada dose, entretanto, com uma redução do efeito hipnótico ou anticonvulsivante.

         A retirada abrupta dos BZDs pode causar síndrome de abstinência, principalmente com determinados compostos incluindo também aqueles que exibem meia-vida curta/intermediária, como lorazepam e alprazolam. A severidade dos sintomas pode variar de acordo com o tempo de uso, dose, meia-vida do composto e de variações interindividuais. De um modo geral é limitada de 1 a 6 dias. Os sintomas podem ser: aumento da freqüência cardíaca, aumento da pressão arterial, sudorese, náusea e/ou vômitos, tremor, agitação, diarréia, insônia, crises convulsivas e sintomas psiquiátricos e/ou neurológicos. A insônia rebote é um dos sintomas mais freqüentemente associado à retirada dos BZDs na prática clínica dos distúrbios do sono. Ela se caracteriza por aumento no tempo total acordado durante a noite em níveis maiores do que os basais. Ocorrência de insônia rebote é mais provável com BZDs de meia-vida curta, podendo inclusive ocorrer na mesma noite, após redução dos níveis plasmáticos do BZD (insônia do amanhecer ou despertar precoce). Alguns BZDs podem também causar ansiedade rebote, caracterizada por aumento de tensão e ansiedade durante o dia que se segue a administração noturna do composto. Todos os sintomas de retirada dos BZDs podem ser evitados através da redução muito gradual da dose até a retirada total e, por vezes, utilizando-se a técnica da retirada tamponada, através da administração gradual de outro composto. Muitos estudos têm mostrado algum grau de ajuda no processo de retirada dos BZDs, com o uso de determinadas substâncias, entretanto, ainda não existe consenso a esse respeito [Poyares, 1998]. Estes problemas ocorrem em menor grau com zolpidem, talvez pela sua seletividade de ligação ao sítio do receptor BZD1, do mesmo modo que para alguns agonistas parciais BZDs. Zaleplom como é uma substância mais atual, ainda está sob investigação, entretanto parece apresentar características similares [Dooley & Plosker, 2000].

         Em resumo, um hipnótico ideal deve apresentar entre outras as seguintes características:

1-ausência de efeitos na memória e cognição;
2-rápida absorção;
3-ligação específica ao receptor;
4- manutenção de um sono fisiológico;
5- ausência de efeitos residuais;
6- meia-vida ótima;
7- ausência de potencial de abuso e de fenômenos de tolerância e dependência;
8- ausência de metabólitos ativos;
9- ausência de efeito de depressão respiratória;
10- ausência de interação com álcool ou outras substâncias depressoras do SNC.

Antidepressivos

        Antidepressivos podem, em geral, reduzir discretamente ou acentuadamente o sono REM. Quanto mais potente o antidepressivo em aumentar a NA, mais o REM pode ser suprimido. Alguns deles podem também causar sonolência. A tabela 8 ilustra alguns dos antidepressivos de acordo com a intensidade de seu efeito sedativo. Graças a esse potencial em induzir sedação e a melhora da ansiedade (no caso de alguns compostos), os antidepressivos têm ficado mais popular no tratamento da insônia como mostram alguns dados epidemiológicos [Ohayon & Caulet, 1998; Ohayon et al, 1998]. Isso também pode resultar em parte da alta incidência de sintomas depressivos entre os insones.

Tabela 8: Efeito sedativo de alguns antidepressivos

Sedação mais acentuada	Sedação leve	Pouca ou nenhuma sedação
Amitriptilina	Amoxapina	Bupropiona (não)
Clomipramina	Imipramina	Desipramina
Doxepina	Maprotriptilina	Fluxetina (não)
Trazodone	Nefazodona	Fluvoxamina
Trimipramina	Nortriptilina	Protriptilina
	Paroxetina	Sertralina
	Venlafaxina

        Alguns mecanismos têm sido propostos para explicar o efeito sedativo desses compostos tais como: antagonismo dos receptores histaminérgicos tipo 1 (H1), atividade anticolinérgica ou possível influência nos alfa-adrenoceptores. O efeito sedativo pode sofrer tolerância com a continuação do uso para alguns antidepressivos [Sakulsripong et al, 1991]. Este efeito, portanto, tem sido muito explorado no tratamento da insônia, particularmente naqueles pacientes que apresentam sintomas de depressão associados. É importante notar-se que por vezes o efeito sedativo pode ocorrer em doses muito menores do que as doses necessárias para o efeito antidepressivo ótimo. Desse modo, tem sido pratica comum entre alguns especialistas, a prescrição de doses subterapêuticas, com relação à depressão, para tratar o distúrbio do sono. A tabela 9 ilustra os intervalos de doses terapêuticas para tratamento da depressão e as principais classes dos principais antidepressivos.

Tabela 9: Principais classes, doses antidepressivas terapêuticas habituais e efeitos colaterais de alguns antidepressivos.

Classe e nome	Dose terapêutica (mg/dia)	Neurotransmissor alvo	Efeitos anticolinérgicos	Hipotensão	Efeitos cardiovasculares	Aumento de peso
Inibidores da recaptação da NA - aminas tricíclicas terciárias
Amitriptilina	75 - 150	NA - 5 - HT	presente	presente	presentes	moderado
Clomipramina	75 - 150	NA - 5 - HT	presente	moderado	presentes	discreto
Doxepin	100 - 200	NA - 5 - HT	moderado	presente	moderado	moderado
Imipramina	75 - 150	NA - 5 - HT	moderado	moderado	presentes	moderado
Trimipramina	75 - 150	NA - 5 - HT	presente	moderado	presentes	moderado
Inibidores da recaptação da NA - aminas tricíclicas secundárias
Amoxapina	200-300	NA-DA	discreto	moderado	moderado	discreto
Desipramina	100-200	NA	discreto	discreto	moderado	discreto
Maprotriptilina	100-150	NA	moderado	moderado	moderado	discreto
Nortriptilina	75-150	NA	discreto	discreto	moderado	discreto
Protriptilina	15-40	NA	moderado	discreto	presentes	discreto
Inibidores da recaptação da 5-HT
Fluoxetina	20-40	5-HT	-	-	-	-
Fluvoxamina	100-200	5-HT	-	-	-	-
Sertralina	75-150	5-HT	-	-	-	-
Paroxetina	20-40	5-HT	-	-	-	-
Venlafaxina	75-225	5-HT	-	-	-	-
Citalopram	20-60	5-HT	-	-	-	-
Inibidores da MAO (monoamino-oxidase)
Selegilina	10	DA-NA-5-HT	-	discreta	-	-
Antidepressivos atípicos
Bupropiona	200-300	DA-NA	-	-	-	-
Nefazodona	200-400	5-HT	-	discreto	-	-
Trazodone	150-200	5-HT	-	moderado	-	discreto

( - ) praticamente ausente

Neurolépticos

        Diversas drogas antipsicóticas têm sido utilizadas para produzir sedação. Este efeito sedativo é encontrado em alguns neurolépticos e tem particular interesse para tratar pacientes esquizofrênicos que podem apresentar insônia aguda ou para tratar comportamento de agitação, principalmente noturna. Os neurolépticos mais sedativos são as alquilamino-fenotiazinas e dibenzodiazepina clozapina. Butirofenonas, benzamidas e fenotiazinas piperazina tem menor efeito sedativo.

         Estes compostos podem alterar o sono, aumentando o SOL e reduzindo vigília. No caso da olanzapina, o aumento do SOL parece ser devido a um possível bloqueio central dos receptores 5HT(2C) [Sharpley et al, 2000]. O sono REM pode eventualmente ser alterado. Essa redução do sono REM pode ocorrer através de dois principais mecanismos, influencia nos alfa-2 adrenoceptores e/ou devido a efeito anticolinérgico.

         Os efeitos colaterais de sedação e hipotensão ortostática estão, provavelmente, relacionadas ao bloqueio de receptores adrenérgicos alfa-1 centrais e periféricos, mas também podem ter relação com o bloqueio de receptores H1, no caso das fenotiazinas.

Estimulantes

        Esta classe de drogas promove o estado de alerta. De um modo geral agem através do aumento de atividade catecolaminérgica, com exceção das xantinas que são antagonistas dos receptores adenosina, como a cafeína e a teofilina. Como mencionado anteriormente neste capítulo, a adenosina tem importante efeito promotor do sono e, portanto, seu antagonismo levaria a aumento da vigília.

         O aumento da atividade catecolaminérgica leva a um aumento do alerta. Desse modo, a anfetamina apresenta esse efeito principalmente através do aumento da atividade dopaminérgica central, mas também por potencializar a transmissão noradrenérgica [para revisão Hardman & Limbird, 1996; Kales, 1995].

         Também são comercializados em alguns países derivados da anfetamina, heterocíclicos, como o metilfenidato e pemolina. O primeiro tem forte efeito estimulante e o último tem a característica de apresentar menos efeitos simpaticomiméticos, conseqüentemente, menos efeitos cardiovasculares e anorético.

         A dextro-anfetamina diminui sono REM e TTS. A descontinuação do tratamento a longo prazo pode levar a rebote do sono REM.

Modafinil

        Mais recentemente, modafinil tem sido introduzido como estimulante no tratamento da sonolência excessiva em narcolépticos. Alguns mecanismos têm sido propostos para explicar seu efeito estimulante, tais como: aumento da liberação de dopamina através da inibição de neurônios GABAérgicos em algumas áreas centrais [Ferraro et al, 1996]; alteração do balanço GABA-glutamato em algumas áreas envolvendo ciclo sono-vigília; possível ação em neurônios histaminérgicos no hipotálamo posterior; efeito agonista em receptor adrenérgico alfa-1 [Ferraro et al, 1996; Ferraro et al, 1999; Ferraro et al, 2000]. O efeito no sistema dopaminérgico parece não ser suficiente para explicar o efeito estimulante do modafinil, uma vez que diferentemente dos outros estimulantes que conhecidamente atuam no sistema dopaminérgico, ele não causa alterações motoras nem outros efeitos relacionados ao sistema dopaminérgico [Bugnet et al, 1995; Engber, 1998]. Entretanto, dados recentes mostram que os transportadores da dopamina exercem um papel importante na regulação do sono e são necessários para o efeito promotor de alerta das anfetaminas e do modafinil [Wisor et al, 2001].

        Os possíveis efeitos indiretos no sistema catecolaminérgico podem explicar a ausência de efeitos indesejáveis periféricos decorrentes do uso de alguns outros estimulantes. Em estudos recentes, modafinil parece não apresentar tolerância significativa após semanas de tratamento [Moldofsky et al, 2000]. Achados experimentais sugerem que modafinil pode auxiliar a terapia de doença de Parkinson, por meio de uma ação no sistema GABA-érgico no globo pálido [Jenner et al, 2000].

Anti-histaminérgicos

        Os antagonistas do receptor H1 apresentam efeito sedativo. Medicações anti-histaminérgicas podem induzir sonolência não apenas através do bloqueio H1, mas também através de ação anticolinérgica e do antagonismo de receptores alfa-adrenérgicos . Exemplos destes agentes incluem a prometazina (freqüentemente usada para sedação), bromofeniramina e triprolidina. Os agentes que não atravessam a barreira hemato-encefálica produzem menos sedação. Os anti-histaminérgicos podem diminuir o sono REM. Os agentes que produzem bloqueio seletivo de receptores H2 não apresentam o efeito sedativo como por exemplo a cimetidina e a ranitidina.

Anticonvulsivantes

        Os anticonvulsivantes possuem diferentes mecanismos de ação, mas agem de um modo geral no sistema GABA-érgico. Por este motivo podem exibir mais ou menos efeito sedativo. Os anticonvulsivantes com maior ação sedativa são os barbitúricos e derivados e os benzodiazepínicos (clonazepam, diazepam e clobazam). Os de menor ação sedativa são a fenitoína, carbamazepina, valproato de sódio, vigabatrina e lamotrigina.

        Os barbitúricos aumentam o TTS, diminuem latência do sono e tempo total acordado durante o sono, diminuem sono REM e reduzem a densidade de movimentos oculares rápidos no sono REM, de maneira similar aos benzodiazepínicos. A Carbamazepina pode reduzir o sono REM e vigília. O valproato de sódio, em crianças, pode aumentar sono profundo e pode causar sonolência em adultos [Declerck & Wauquier, 1991]. Em indivíduos normais, entretanto, ele pode diminuir sono de ondas lentas bem como reduzir o número de mudanças de estágios do sono, além de aumentar o TTS.

Drogas colinérgicas de ação central

        Ainda não foram estudados adequadamente os efeitos das drogas inibidoras da acetilcolinesterase de ação central no sono dos pacientes com doença de Alzheimer. Estas drogas são o único tratamento primário da doença de Alzheimer aprovado pela FDA desde 1997, sendo as mais usadas a tacrina (Tacrinal®), o donepezil (Aricept®) e a rivastigmina (ENA-713, Exelon®). A tacrina é a mais antiga destas três e tem sido abandonada devido à sua hepatotoxicidade [Enz. et al, 1993; Knopman & Morris, 1997] . O donepezil e a rivastigmina mostraram muito pouca toxicidade em estudos multicêntricos e seus poucos efeitos colaterais, geralmente gastrintestinais, são leves e transitórios [Corey-Bloom et al, 1998; Ross & Shua-Haim, 1998; Rogers & Friedhoff, 1996]. Pouquíssimos estudos de polissonografia foram feitos para observar o efeito dos anticolinesterásicos centrais na estrutura do sono. A tacrina mostrou-se eficaz em melhorar a qualidade do sono e em evitar alucinações do entardecer na doença de Alzheimer [Gillman, 1997]. Os resultados sobre o efeito da tacrina no sono REM são controversos. Um estudo de análise espectral do EEG durante o sono sob o efeito da tacrina em doses de até 100 mg/dia mostrou uma leve tendência à aceleração do ritmo basal do EEG durante o sono REM. Possivelmente com doses maiores esta tendência se tornaria mais acentuada, no entanto isto não foi possível devido ahepatotoxicidade da tacrina [Petit et al, 1993]. Outro estudo sem análise espectral do EEG mostrou uma diminuição da latência do sono REM, o que é um efeito esperado da estimulação colinérgica [Riemann et al, 1996]. Nenhum estudo semelhante foi realizado até o presente com o donepezil e a rivastigmina. Os raros estudos feitos com ambas drogas mostram apenas efeitos da melhora clínica do sono com a rivastigmina e um único caso de pesadelos como efeito colateral reversível do donepezil [Corey-Bloom et al, 1998; Ross & Shua-Haim, 1998]. O estudo destas drogas poderia ter interesse devido à importância do sistema colinérgico na gênese do sono.

Melatonina

        A melatonina é um neuro-hormônio encontrado no SNC e apresenta níveis aumentados antes do início de sono. O aumento e queda desses níveis de secreção têm relação com o ritmo endógeno de temperatura. O efeito da melatonina exógena é controverso. Ainda não são claros os benefícios da melatonina para o tratamento da insônia. Em idosos houve uma redução da latência de sono, mas nesta população, a manutenção do sono pode ser o ponto mais crítico. Também não existem evidências de que idosos com baixa secreção de melatonina exibem resposta a administração de melatonina exógena [Kunz et al, 1999; Haimov et al, 1995] [para revisão ver capítulo Farmacologia do Sono II].

Efeitos colaterais de medicações

        Os efeitos dos medicamentos podem ser desejados e indesejáveis. Os primeiros se originam da ação farmacológica da droga, como por exemplo, o efeito sedativo e/ou hipnótico das drogas que são classificadas primariamente como sedativas e/ou hipnóticas e são usadas para tratar insônia. Outro exemplo simples é o das drogas primariamente estimulantes que são usadas para tratar a narcolepsia. Por vezes, o efeito sedativo pode ser considerado como uma extensão da ação terapêutica de qualquer droga depressora do SNC, como ocorre com alguns antidepressivos e neurolépticos [Obermeyer & Benca, 1996]. Os efeitos não desejados estão associados a manifestações paradoxais ou opostas ao efeito terapêutico da droga. Um exemplo disto é a hiperexcitabilidade, principalmente vista em crianças, com uso de medicação sedativo-hipnótica. Entretanto, a ação sedativa de um anti-histamínico pode ser indesejável quando este medicamento é usado como antialérgico, por exemplo.

         Alguns fatores importantes na ocorrência de efeitos colaterais no SNC incluem propriedades particulares das drogas, via de administração e características farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Esses fatores estão associados principalmente a:

1- capacidade lipofílica do composto;
2- meia vida de eliminação ( um dos mais importantes efeitos farmacocinéticos relacionados a produção de efeitos colaterais);
3-afinidade de ligação ao receptor ( benzodiazepínicos com alta afinidade tem maior probabilidade de causar insônia rebote, ver seção benzodiazepínicos);
4- interação droga-neurotransmissor.

         Até o presente momento, pouco se sabe, no entanto, a respeito dos efeitos no sono da combinação de drogas [Schweitzer, 2000].

Efeitos colaterais no sono

        Nos parágrafos seguintes serão mencionados os efeitos colaterais de algumas drogas no sono, enfatizando insônia e sonolência excessiva diurna. Algumas drogas também são capazes de alterar a respiração durante o sono, estimulando-a ou deprimindo-a, entretanto, estas não serão mencionadas neste capítulo e podem ser encontradas em outras referências [Schweitzer, 2000].

         No caso de insônia como efeito colateral de drogas terapêuticas ou de sua retirada, são também determinantes alguns fatores relacionados ao paciente como idade, sexo e estado de saúde geral. Os exemplos mais comuns desses medicamentos são: os estimulantes, antidepressivos com efeitos estimulantes, hipnóticos/ansiolíticos, corticosteróides e em menor grau broncodilatadores. Os beta-bloqueadores lipofílicos têm mais efeitos colaterais no SNC, como por exemplo o propranolol podendo fragmentar o sono [Schweitzer, 2000].

         Sonolência excessiva diurna como efeito colateral é pouco menos freqüente, entretanto é manifestação comum entre os depressores do SNC, sendo mais prevalente com benzodiazepínicos de meia-vida de eliminação longa e com barbitúricos, mas podem ocorrer também com anti-convulsivantes, neurolépticos ou antidepressivos.

         A tabela 10 ilustra as drogas mais comumente usadas no tratamento de distúrbios de sono e suas posologias e a tabela 11, os distúrbios do sono mais comumente ocasionados por medicamentos em geral e os efeitos colaterais de drogas utilizadas para o tratamento dos distúrbios do sono [Obermeyer & Benca, 1996; Rickels & Schweizer, 1990; Sakulsripong et al, 1991; Schweitzer, 2000; Ware et al 1984; Hardman & Limbird, 1996].

Tabela 10: Efeitos colaterais dos principais medicamentos usados nos distúrbios do sono

Tratamento		Efeitos Colaterais	Efeitos no sono	Apresentação	Dose Diária
1-RLS/PLM TERAPIA PRIMÁRIA SISTEMA DOPAMINÉRGICO
Precursores dopaminérgicos	Levo/Carbidopa	discinesia náusea alucinações cefaléia rebote descoforto gastrinstestinal rebote com uso crônico "augmentation"	pode aumentar sono REM TTS e sono delta: sem alterações	25/100 ou 25/250	25/100
Agonistas dopa	Pergolida	discinesia náusea alucinações rinite alérgica constipação hipotensão postural		0.05; 0.25; 1mg	0.10 - 0.60mg
Novos agonistas dopa	Pramipexo	sonolência náusea insônia constipação		várias	0.125 - 1.0/noite
Antidepressivos	Selegilina			5mg	10mg/dia
Opióides	Codeína	Constipação Náusea		15 - 30 - 60mg	30 - 120mg
Benzodiazepínicos	Clonazepam	sonolência diurna depressão incoordenação insônia na retirada	ver seção BZDs	0.5 - 1 - 2mg	0.5 - 4.0mg
NARCÓTICOS
	Codeína	depressão respiratória sonolência constipação náusea prurido retenção urinária	agudo: aumento vigília durante o sono diminuição sono delta e REM	15 - 30 - 60mg	30 - 120mg
TERAPIA SECUNDÁRIA
Anticonvulsivantes	Carbamazepina	malformação fetal nefrotoxicidade		200 - 400 mg	200 - 400 mg
	Gabapentina	"rash" cutâneo hiponatremia hepatotoxicidade distúrbios hematológicos sonolência diurna			100 - 400mg
Agente adrenérgico	Clonidina	hipotensão insônia sedação diurna	aumento de vigília durante o sono mudanças de estágios diminuição do REM
2) NARCOLEPSIA
Estimulantes	Metilfenidato	aumento da PA	aumento de latência do sono	5 - 10 mg	10 - 30 mg/dia
	Dextro-anfetamina	ansiedade, palpitações psicose, insônia alucinações, cefaléia movimentos musculares	diminuição do TTS e do sono REM		15 - 30 mg/dia
	Metanfetamina				20 - 25 mg/dia
	Pemoline	alterações hepáticas	aumento de latência do sono diminuição do SOL
	Modafinil	cefaléia, náusea	aumento de sono delta e estágio 2 diminuição do tempo de vigília durante o sono e sono REM		200-400 mg/dia
	Mazindol				4 - 8 mg/dia
Medicações para sintomas associados ao sono REM
Antidepressivos tricíclicos,	Clomipramina	efeitos anticolinérgicos: prejuízo memóriahipotensão ortostática boca seca, visão borrada taquicardia, constipação retenção urinária	aumento do sono delta e do estágio 2 diminuição da vigília durante sono e sono REM		75 - 125 mg/dia
	Imipramina				75 - 125 mg/dia
Heterocíclicos	Protriptilina				2.5 - 20 mg/dia
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina	Fluoxetina	Insônia	pode aumentar vigília durante sono	20mg	10 - 40 mg/dia
		Hipersonia pode exacerbar PLM/RLS	diminuição do sono REM
Novos	Gama-hidroxibutirato (GHB)	Desorientação Náusea
3) DISTÚRBIO COMPORTAMENTADO SONO REM
sedativo, anticonvulsivante relaxante muscular	clonazepam
Outros	tricíclicos alprazolam clonidina carbamazepina
4) SONAMBULISMO, TERROR NOTURNO
	clonazepam outros BZDs
5) INSÔNIA
sedativos hipnóticos	BZDs	ver seção BZDs	ver seção BZDs
outros hipnóticos	zolpidem		diminui TTS, aumenta SOL	5 - 10 mg
	zaleplom		diminui latência do sono, aumenta TTS	10 mg
	zopiclone		diminui TTS, pode aumentar SOL	7.5 mg

Tabela 11: Distúrbios do sono secundário a uso de medicações

DISTÚRBIO	INDICAÇÃO TERAPÊUTICA	MEDICAMENTO	DROGA
INSÔNIA	Estimulante		Anfetaminas Metilfenidato Efedrina Teofilina
	Antidepressivo	IMAO
		Tricíclicos Energizantes	Imipramina Protriptilina
		Segunda Geração	Nomifensina
		ISRS	Fluoxetina Flovoxamina
	Hipnótico/Ansiolítico	Barbitúricos (Eliminação Rápida)	Secobarbital
		Benzodiazepínicos	Triazolam Midazolam Brotizolam Estazolam
		Ansiolítico Não-benzodiazepínico	Buspirona
	Anti-Inflamatório	Corticosteróide
	Anti-Hipertensivo	Beta Bloqueador	propranolol
HIPERSONIA	Hipnótico/Ansiolítico	Barbitúricos (Eliminação Lenta)	Secobarbital
		Benzodiazepínicos	Flurazepam Quazepam Diazepam
	Neuroléptico	Fenotiazina	Clorpromazina Tiorazida
	Antidepressivos	Heterocíclico	Doxepina Amitriptilina Trazodone
	Anticonvulsivante	Barbitúricos	Fenobarbital
		Benzodiazepínicos	Clonazepam
		Desoxibarbitúrico	Primidona
		Hidantoína	Fenitoína
	Anti-Histamínico		Difenidramina Clofeniramina
APNÉIA DO SONO	Narcóticos	Opióide	Morfina Hidromorfina
	Anestésicos Anti-hipertensivos Depressores do SNC Hormônios	Benzodiazepínicos, Barbitúricos	Testosterona
MIOCLONIA NOTURNA (NA RETIRADA)	Antidepressivos Antimaníaco Anticonvulsivante Hipnótico	Tricíclicos	Lítio
CATAPLEXIA	Anti-Hipertensivo	Adrenérgicos Sedativos	Prazosin
ALUCINAÇÃO HIPNAGÓGICA	Antidepressivos	Tricíclicos Tetracíclicos	Imipramina Maprotriptilina
SONAMBULISMO	Antimaníacos Hipnótico	Eliminação Rápida	Lítio Trizolam Midazolam
DIST. COMPORT. DO SONO REM	Antidepressivos	Tricíclicos SSRI IMAO	Clomipramina Fluoxetina
	Ansiolíticos		Meprobamato
PESADELOS	Anti-hipertensivos	Beta-Bloqueador Lipofílico	Propranolol

Conclusão:

        O sono é um processo quimicamente muito complexo, que envolve diversas substâncias endógenas que participam direta ou indiretamente na sua gênese. Estudos anatômicos e de registros elétricos, não apresentados neste capítulo, também ilustram a complexidade anatômica das estruturas ate então identificadas como geradoras ou inibidoras de determinados estados do sono ou da vigília. O conhecimento desses processos bem como da interação entre os diferentes sistemas de neurotransmissão são fundamentais para o entendimento do mau funcionamento que pode ocorrer nos distúrbios do sono. A partir daí é possível a identificação e o teste de novas drogas capazes de induzir mudanças químicas desejadas nesses sistemas. Para os clínicos do sono, entretanto, os conceitos básicos em farmacologia do sono podem ser importantes, na medida em que podem influenciar na escolha do psicofármaco mais eficaz e com menos efeitos colaterais para o tratamento medicamentoso dos distúrbios do sono em crianças, adultos e idosos.

Agradecimentos

        A Sharon Keenan, diretora da Escola de Sono de Stanford pois parte desse manuscrito foi previamente divulgado como material didático na School of Sleep Medicine - Stanford, CA- USA.

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